幼犬因意外突变而患上肌肉萎缩症

Ringo 是一只 2003 年出生在巴西犬舍的金毛猎犬,从来没有预料到会活得长久。 研究人员将他和他的同窝仔培育成遗传了导致严重肌肉萎缩症的基因突变。 他们希望这些幼犬能够深入了解杜氏肌营养不良症 (DMD),这是一种由同一基因失活引起的无法治疗且最终致命的人类疾病。

但林戈的肌肉并没有像他的同窝小伙伴一样消瘦,研究人员现在已经确定了原因:根据发表在杂志上的一篇论文,他出生时带有另一种似乎可以保护他免受疾病侵害的突变。 细胞. 科学家们希望通过研究林戈的突变——以前从未与肌肉萎缩症相关联——他们可以找到治疗这种疾病的新方法。

多达 3,500 名男孩中就有 1 名遗传了突变,这些突变会产生一种称为肌营养不良蛋白的蛋白质的破坏版本,从而导致 DMD。 (这种疾病出现在男孩身上是因为 肌营养不良蛋白 基因位于 X 染色体上,因此女孩必须继承突变基因的两个副本才能发展成 DMD。)这种蛋白质有助于将肌肉纤维固定在一起,而它的缺失会破坏重建肌肉组织的再生循环。 最终,脂肪和结缔组织取代了肌肉,患有 DMD 的人往往在他们十几岁之前就开始依赖轮椅。 很少有人能活到三十多岁。

特别案例

一些雌性金毛猎犬携带抗肌萎缩蛋白突变,当传给雄性幼犬时会引起类似的疾病。 狗饲养员可以通过基因筛查来预防这种情况。 但是巴西圣保罗大学的遗传学家 Mayana Zatz 和她的同事们着手培育具有这种突变的小狗来模拟人类疾病。

DNA测试证实林戈继承了 肌营养不良蛋白 突变,但他没有表现出任何严重的症状。 Ringo 的案子让 Zatz 和她的团队感到困惑,因此她决定在实验室的狗窝里密切关注他的生活。 “我们像对待孩子一样对待这里的狗,”扎茨说。 “它们保养得很好,有跑步的地方,有阳光,天气热时有空调。”

事实证明,林戈是个麻烦制造者。 “当人们让门敞开时,他会跑去交配,”扎茨说。 林戈总共生了 49 只小狗和四只不同的雌性——“来自自然性交”,她和同事在一篇论文中指出。 他的一只小狗 Suflair 也从未发展为完全的肌肉萎缩症,尽管它继承了一个有缺陷的 肌营养不良蛋白 基因。

马萨诸塞州波士顿儿童医院的遗传学家路易斯昆克尔说:“这是两只非常不寻常的狗,父亲和儿子,所以我们决定绘制可能是修饰符的基因图,”他首先确定了导致 DMD 的基因和蛋白质在 1980 年代。 当 Zatz 实验室的前研究生 Natassia Viera 在他的实验室做博士后时,Kunkel 开始与 Ringo 和 Suflair 合作。

拯救基因

该团队将 Ringo 和 Suflair 的基因组与其他患有肌肉萎缩症的金毛猎犬的基因组进行了比较,并确定了发育基因的突变, 锯齿1,这使父亲和儿子与同一殖民地的 31 只严重受影响的狗区分开来。 与受影响的狗相比,林戈和他儿子的肌肉含有更高水平的 Jagged1 蛋白。 当研究人员在缺乏抗肌萎缩蛋白的斑马鱼中模拟这种特征时,它还可以保护鱼免受肌肉撕裂和其他肌肉萎缩症的症状。

Kunkel 说,该团队还不知道更高水平的 Jagged1 如何保护狗免受肌肉萎缩症的影响。 该蛋白质是一条通路中的参与者,在生物学的许多方面发挥作用,包括肌肉发育和再生。 也许,Kunkel、Ringo 和 Suflair 说 锯齿1 突变补偿了由缺乏肌营养不良蛋白引起的肌肉再生问题。 他们现在正在寻找能够在小鼠和斑马鱼中产生更高水平 Jagged1 的药物。 但是昆克尔警告说,很难用药物来模拟狗的确切生物学。

伊利诺伊州芝加哥市西北大学范伯格医学院的遗传学家 Elizabeth McNally 认为,对抗肌肉萎缩症的突变可能指向新的治疗方法——不仅针对 DMD,还针对其他导致肌肉萎缩的原因,包括老年。 “我喜欢它来自狗模型,”她说。

林戈去年去世,享年 11 岁,在金毛猎犬的正常寿命范围内。 将近10岁的苏弗莱尔现在也暴露了年龄。 “Suflair 可以走路,但他不能再跳了,” Zatz 说。 “但他是一条老狗。”

本文经许可转载,于 2015 年 11 月 12 日首次发表。

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