黑死病背后的突变基因

广达杂志 (在这里找到原始故事)。

每年有 400 万人参观加利福尼亚的优胜美地国家公园。 大多数人带回照片、明信片和偶尔晒伤。 但是今年夏天有两个不幸的游客得到了一个非常不同的纪念品。 他们得了瘟疫。

这种典型的中世纪疾病,由细菌引起 鼠疫耶尔森菌 根据疾病控制和预防中心的数据,最常通过跳蚤传播,但在美国西部每年仍有少数病例出现。 它的历史记录要可怕得多。 从 541 年到 543 年的查士丁尼瘟疫导致地中海地区近一半的人口死亡,而中世纪的黑死病则造成三分之一的欧洲人死亡。

现在,研究人员开始揭示鼠疫令人惊讶的遗传史。 一连串的发现表明,少量的基因变化——这里的蛋白质发生了改变,那里的基因发生了突变——可以将一种相对无害的胃病转变为能够杀死大部分大陆的大流行病。

6 月发表的最新研究发现,获得一个名为 解放军鼠疫杆菌 导致肺炎的能力,导致一种致命的瘟疫,它基本上杀死了所有没有接受抗生素的感染者。 此外,它也是已知最具传染性的细菌之一。 “鼠疫耶尔森菌 弗拉格斯塔夫北亚利桑那大学的微生物学家 Paul Keim 说。 “一种细菌可以引起小鼠疾病。 很难变得比这更致命。”

导致现代瘟疫的基因改造被认为发生在进化史上相对较新的时期,从 1,500 到 20,000 年前。 但上个月,宣布了一项发现,可以将瘟疫的历史一直追溯到人类之前。 位于科瓦利斯的俄勒冈州立大学的生物学家 George Poinar Jr. 发现,一只 2000 万年前的跳蚤被包裹在琥珀中的喙上有一种类似瘟疫的细菌,它可能是 鼠疫杆菌. 虽然尚未对这种细菌进行明确的鉴定——甚至可能不可能——但黑死病的一个古老祖先可以帮助揭示一条饱受折磨的进化路径中最早的步骤,并可能有助于确定最致命的变化发生在什么时候发生了。

跳蚤之旅

只要有瘟疫,就会有人试图弄清楚它是从哪里来的。 瘟疫出现在一个繁荣与萧条的循环中,突然出现以引起巨大的流行病,然后消退,有时会持续数百年。 没有明显原因的死亡突然爆发往往会引发涉及超自然现象的理论。

现实几乎同样引人注目。 最近的基因工作已将瘟疫的进化前兆追溯到相对无害的胃肠道病原体 Y. 假结核,这只会导致轻度腹泻。 “有些人甚至不知道他们有它,”西北大学生物学家温德姆莱瑟姆说,他的职业生涯一直在研究鼠疫细菌。 “鼠疫耶尔森菌 可以在三天内杀死你,而且只需要进行一些更改即可进行此转换。”

而且,这些变化并不是很久以前发生的。 在最近的几项研究中,研究人员比较了两次大流行的瘟疫细菌样本。 这 鼠疫杆菌 从伦敦的瘟疫坑和查士丁尼瘟疫的德国坟墓中回收的 DNA 大体相同。 此外,来自世界各地现代鼠疫受害者的细菌样本几乎没有变化。 研究结果表明, 鼠疫杆菌 还没来得及积累大量的突变。 “鼠疫耶尔森菌 美国国家过敏和传染病研究所的鼠疫研究员乔·欣尼布施 (Joe Hinnebusch) 说:“鼠疫菌株是一种新物种,即使是来自历史墓地的瘟疫菌株,也没有太多的遗传多样性。” 细菌的致命适应性只有几千年的历史。

但这些适应是什么? 2004年,一个国际研究小组发表了鼠疫祖先的第一个完整基因序列 Y。 假结核。 当他们将其与 鼠疫杆菌,他们发现两者之间的大部分差异是所谓的中性突变,即不会改变其特征的变化 鼠疫杆菌.

只有一些细微的变化引人注目。 第一个就像给予 鼠疫杆菌 细菌最喜欢的旅行:跳蚤的无限次飞行票。 Y. 假结核 不能携带跳蚤,这使得它的传染性远低于它的现代后代。 Hinnebusch 展示了为什么它不能以这种方式移动: Y. 假结核 对跳蚤来说是致命的,引起腹泻,几乎杀死了一半的跳蚤。 鼠疫杆菌另一方面,跳蚤只会引起轻微的疾病。

为了找出导致跳蚤疾病的细菌是什么,Hinnebusch 和博士后 Iman Chouikha 切碎了 Y. 假结核 切成小块,喂给跳蚤。 只有吞噬了细菌保护层的跳蚤才会生病,所以毒药必须在那里。

进一步的侦探工作于 2014 年发表于 PNAS 发现罪魁祸首是一种叫做脲酶的蛋白质。 这种蛋白质存在于 Y。 假结核,但基因突变阻止了 鼠疫杆菌 细菌从创造它。 当 Chouikha 和 Hinnebusch 将脲酶基因的功能拷贝插入回 鼠疫杆菌 把这些经过基因改造的瘟疫微生物喂给跳蚤,这些微小的节肢动物就像它们吃东西一样生病了 假结核. Hinnebusch 说:“这表明非常小的变化可以产生巨大的影响。”

止血块

但跳蚤只是瘟疫发展故事的一部分。 在 Hinnebusch 研究脲酶的同时,Lathem 正在研究另一种微小的基因变化,这种变化使瘟疫能够击败人体的主要防御机制之一:血凝块。

当跳蚤咬入肉中时,身体会通过凝结血液来防止出血并促进愈合。 如果鼠疫细菌被困在这个凝块中,它就无法繁殖并通过新宿主传播。 车床表明 鼠疫杆菌 有一个基因叫做 解放军 它的祖先缺乏。 该基因编码一种有助于溶解血栓的蛋白质。 在没有凝块的情况下,细菌可以自由地扩散到最近的淋巴结,并在那里制造数十亿个自身副本。

Lathem 的作品,发表于 科学,表明 解放军 是肺鼠疫所必需的,肺鼠疫是一种可以在人与人之间传播的瘟疫,可以在 24 小时内杀死宿主。 但莱瑟姆不知道 解放军 是唯一必要的因素。 他转向了几个祖先的品系 鼠疫杆菌 继续在中国和中亚高原的啮齿动物中传播,很可能是这种细菌的祖先。 这些菌株提供了介于两者之间的中间版本 Y. 假结核 和现代 鼠疫杆菌. 更重要的是,其中一些特定菌株缺乏 解放军.

当 Lathem 和博士后 Daniel Zimbler 测试了 解放军无祖株,他们发现这些不会引起肺鼠疫。 但是当他们添加 解放军 在保持其余 DNA 不变的同时,这些菌株很容易引起肺鼠疫。 当他们移除 解放军 从现代菌株 鼠疫杆菌,细菌失去了引起肺炎的能力。 Lathem、Zimbler 及其同事在今年 6 月发表了他们的结果 自然通讯.

“我们发现了最早的状态 鼠疫耶尔森菌 可能导致呼吸道疾病。 并且一旦有了 解放军,它可能会迅速增长并引起肺炎,”莱瑟姆说。

鼠疫杆菌 不只是获得 解放军; 细菌也改变了它。 一个偶然的突变改变了一个氨基酸 解放军,通过让细菌更深入地渗透到体内,大大增加了其毒力。 一旦到达那里,它就可以复制更多自己,使其更有可能通过咳嗽或跳蚤传播给另一个人。

这些发现改变了研究人员对肺鼠疫的看法。 引起肺炎的能力被认为是对致命的致命曲目的最后一分钟补充 鼠疫杆菌. 莱瑟姆的工作表明 鼠疫杆菌 获得 解放军,从而导致肺炎的能力,很早。 突变在 解放军 后来发生了,将一种能够引起局部疾病爆发的细菌转化为我们今天所知的大规模杀手。

“我们的工作指向了这种突变 解放军 作为瘟疫中的大爆炸事件之一,”莱瑟姆说。 “它已经准备好引起严重的肺炎,一旦可以引起侵袭性疾病,一切都会放大。”

尽管虫害控制、卫生和抗生素方面的改进已大大降低了疫情的规模和死于瘟疫的人数,但瘟疫仍在继续蔓延。 然而,这些细菌的 DNA 带有令人不寒而栗的提醒,即下一次大流行可能只有少数突变。

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